NPR1 작용제 항체 XXB750, 2상 시험에서 역설적으로 심부전 악화

핵심: 단클론 항체로 나트륨이뇨 펩타이드 수용체를 직접 활성화하는 시도는 역효과를 냈다 — XXB750은 심부전 바이오마커와 임상 결과를 악화시켰으며, 많은 펩타이드 수용체 경로가 단순한 작용제 접근에 저항하는 이유를 보여주었다.

나트륨이뇨 펩타이드(ANP, BNP, CNP)는 용적 과부하와 벽 스트레스에 반응하여 심장에서 분비되는 내인성 펩타이드 호르몬이다. 구아닐산 고리화효소 수용체인 나트륨이뇨 펩타이드 수용체 1(NPR1)을 통해 신호를 전달하며, 혈관 확장, 나트륨 배설, 심장 부하 경감을 촉진한다. 이 경로를 강화하는 것은 심부전에서 오랜 치료 목표였다.

연구 설계

이 2상 무작위, 이중맹검 시험은 2026년 3월 30일 Nature Medicine에 게재되었으며, 좌심실 박출률 < 50%인 심부전 환자를 등록했다.¹ 참가자들은 XXB750(NPR1을 표적으로 하는 인간 단클론 항체), 사큐비트릴/발사르탄(활성 대조약), 또는 위약으로 무작위 배정되었다. 일차 평가변수는 기저치 대비 NT-proBNP 수치 변화였다.

주요 결과

• NT-proBNP 상승: 가설과 달리 XXB750은 NT-proBNP를 상승시켰고, 위약과 사큐비트릴/발사르탄은 예상대로 감소 또는 안정을 보였다.¹
• cGMP 감소: NPR1 활성화의 하류 이차 전달자인 cGMP가 XXB750군에서 역설적으로 감소했다.¹
• 심부전 악화 사건 증가: XXB750 투여 환자는 위약 및 사큐비트릴/발사르탄 대비 유의하게 높은 임상 악화율(심부전으로 인한 입원 및 응급 방문)을 보였다.¹
• 기능적 길항 가설: 연구자들은 XXB750이 내인성 나트륨이뇨 펩타이드를 NPR1에서 치환하면서도 세포 내 구아닐산 고리화효소 도메인을 효과적으로 활성화하지 못해 경쟁적 길항제로 기능했을 가능성이 있다고 결론지었다.¹

왜 중요한가

이것은 펩타이드 치료제 분야에서 교훈적인 부정적 시험이다. 나트륨이뇨 펩타이드 시스템은 검증된 표적이며, 사큐비트릴/발사르탄(엔트레스토)은 네프릴리신 매개 펩타이드 분해를 차단하여 심부전 치료의 중심축이다. 그러나 XXB750 결과는 항체로 펩타이드 수용체를 직접 활성화하는 것이 천연 리간드의 생리적 효과를 반드시 재현하지 않음을 보여준다.

한국에서 엔트레스토는 식약처 허가를 받아 심부전 치료의 핵심 약제로 사용되고 있다.

나트륨이뇨 펩타이드와 심혈관 응용에 대한 배경은 펩타이드 연구 아카이브를 참고하세요.

임상적 시사점

임상의는 적격한 심부전 환자에게 사큐비트릴/발사르탄을 계속 처방해야 한다. XXB750은 3상으로 진행되지 않을 것이다. 이 시험은 나트륨이뇨 펩타이드 경로의 중요성을 감소시키지 않으며, 경로를 증강하는 방식이 증강 여부만큼 중요하다는 점을 확인시켜 준다.

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¹ The NPR1 agonist antibody XXB750 in heart failure: a phase 2 randomized trial. Nature Medicine. Published March 30, 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04313-w