AMG 133将GIPR拮抗与GLP-1激动作用整合于单次月注射中治疗肥胖

一种每月给药一次的抗体-肽偶联物在阻断GIPR的同时激活GLP-1受体，在临床前肥胖模型中实现了持续减重，目前已进入III期试验——有望大幅提升肥胖药物治疗的给药便利性。

AMG 133（又名maridebart cafraglutide）是Amgen开发的双特异性分子，将合成GLP-1受体激动剂肽共价连接到抗GIPR拮抗抗体上。其设计逻辑在于：GLP-1R激动可抑制食欲并改善血糖控制，而GIPR拮抗可能通过互补代谢通路增强减重效果。将肽偶联至IgG骨架后，GLP-1肽组分的循环半衰期显著延长。

主要发现

Wu等人在Journal of Medicinal Chemistry发表论文，描述了发现AMG 133的药物化学历程。¹

临床前疗效：

• 在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中，偶联物每周给药产生了剂量依赖性体重下降，优于单独GLP-1肽。
• 在肥胖食蟹猴中，偶联物实现了持续减重，同时改善了包括葡萄糖耐量在内的代谢指标。
• 抗体骨架使完整GLP-1肽的全身暴露量较非偶联肽显著延长。

分子设计：

• 通过在确定位点将合成GLP-1肽与基于IgG的抗GIPR抗体偶联，生成了一系列杂合分子。
• 优化聚焦于肽活性、偶联化学和药代动力学稳定性。
• 最终的AMG 133构建体展示了与人体月度给药相符的药代动力学特征。

临床意义

当前肥胖治疗领域以每周注射的GLP-1RA（司美格鲁肽、替尔泊肽）为主导。AMG 133带来两大差异化优势：新颖机制（GIPR拮抗而非替尔泊肽所用的GIPR激动）以及潜在的月度给药方案。若III期数据证实临床前结果，年注射次数可从52次降至12次，显著改善患者依从性。

临床启示： 处方医师应关注AMG 133的III期结果（预计2026–2027年）。在中国，NMPA的审评审批流程将决定该药的上市时间。考虑到中国肥胖和2型糖尿病患病率的快速上升，每月一次的双机制注射有望成为现有每周GLP-1受体激动剂的有力替代方案。中国日益壮大的生物技术产业也可能在此类抗体-肽偶联物的本土开发中发挥重要作用。

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¹ Wu B, Falsey JR, Netirojjanakul C, et al. Discovery of AMG 133, a Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor Antagonist and Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Antibody-Drug Conjugate for the Treatment of Obesity. J Med Chem. 2026. doi:10.1021/acs.jmedchem.6c00032