NPR1激动剂抗体XXB750在2期试验中反常加重心力衰竭

要点：用单克隆抗体直接激活利钠肽受体适得其反——XXB750恶化了心衰生物标志物和临床结局，说明许多肽受体信号通路难以通过简单的激动剂策略实现增强。

利钠肽（ANP、BNP、CNP）是心脏在容量超负荷和壁应力作用下释放的内源性肽类激素。它们通过利钠肽受体1（NPR1）——一种鸟苷酸环化酶受体——传递信号，促进血管舒张、利钠排尿和心脏减负。增强该通路一直是心力衰竭的重要治疗靶点。

研究设计

这项2期随机双盲试验发表于2026年3月30日的Nature Medicine，入组了左室射血分数 < 50%的心衰患者。¹ 受试者被随机分配接受XXB750（靶向NPR1的人源单克隆抗体）、沙库巴曲/缬沙坦（阳性对照）或安慰剂。主要终点为基线NT-proBNP水平的变化。

关键发现

• NT-proBNP升高： 与假设相反，XXB750升高了NT-proBNP水平，而安慰剂和沙库巴曲/缬沙坦呈现预期的下降或稳定。¹
• cGMP下降： NPR1激活的下游第二信使cGMP在XXB750组反常下降。¹
• 更多心衰恶化事件： XXB750组患者的临床恶化率（心衰住院和急诊就诊）显著高于安慰剂组和沙库巴曲/缬沙坦组。¹
• 功能性拮抗假说： 研究者推断XXB750可能将内源性利钠肽从NPR1上置换但未能有效激活细胞内鸟苷酸环化酶结构域，实际上充当了竞争性拮抗剂。¹

为何重要

这是肽类治疗领域一项具有启示意义的阴性试验。利钠肽系统是经过验证的靶点——沙库巴曲/缬沙坦（诺欣妥®）通过阻断脑啡肽酶介导的利钠肽降解，已成为心衰治疗的基石。但XXB750的结果表明，用抗体直接激活肽受体不一定能重现天然肽配体的生理效应。

在中国，诺欣妥已获NMPA批准并纳入医保目录，广泛用于射血分数降低的心力衰竭治疗。本试验的阴性结果进一步支持了现有治疗指南的推荐。

关于利钠肽和心血管应用的背景信息，请参阅我们的肽类研究档案。

临床意义

临床医生应继续为符合条件的心衰患者处方沙库巴曲/缬沙坦。XXB750不会推进至3期。本试验并未削弱利钠肽通路的重要性——而是证实了增强通路的方式与是否增强同样重要。

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¹ The NPR1 agonist antibody XXB750 in heart failure: a phase 2 randomized trial. Nature Medicine. Published March 30, 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04313-w